La rue McGill est l'un des plus importants espaces publics ouverts par les commissaires chargés de l'embellissement de la ville lors du démantèlement des fortifications au début du XIXe siècle. Un tronçon de cette rue existait toutefois depuis près d'un siècle. Lors de la construction des fortifications en 1717, on a réservé un espace à l'intérieur des murs pour faciliter la circulation des militaires. L'espace qui longe le flanc sud-ouest des remparts entre les rues Saint-Paul et Notre-Dame prendra le nom de rue Augustine ou rue Saint-Augustin, peut-être du nom de la règle suivie par les Récollets, dont la propriété est adjacente à la rue.

En 1810, après que l’on ait démoli cette portion des fortifications (entre 1804 et 1809), la nouvelle voie est déjà ouverte car on commence à vendre les lots créés du côté ouest de la rue. Elle va de la Petite rivière (aujourd'hui la place D'Youville) jusqu’à un nouveau square (plus tard nommé Victoria). La nouvelle rue a une largeur de 80 pieds anglais (24,3 mètres), soit deux à trois fois plus que les rues existantes de l’ancienne ville fortifiée. On choisira un peu plus tard le nom de McGill, en l'honneur de James McGill (1744-1813), l'un des commissaires responsables de la démolition des fortifications. Important négociant et le plus influent des membres montréalais du Conseil exécutif, il décède avant la fin des travaux.

L'importance de la rue McGill comme axe nord-sud ne cessera d'augmenter à partir des années 1840. En 1841, la Ville achète une partie du terrain des sœurs Grises, en vue de prolonger, dès 1842, la rue McGill jusqu’à la rue D’Youville déjà ouverte par les sœurs dans les années 1830. Le lien est ainsi réalisé par le biais de cette rue avec le port en développement. En 1845, la Ville achète une bande de terrain de la compagnie Logan Crignan afin de prolonger la rue jusqu'aux quais à l'embouchure du canal de Lachine. Voie importante pour le trafic commercial, la rue McGill est bordée de nombreuses maisons-magasins au cours des années 1840, puis, au cours des décennies suivantes, d’imposants magasins-entrepôts et d’hôtels. On y construit des immeubles de bureaux de prestige au début du XXe siècle, dont celui de la compagnie ferroviaire du Grand Tronc.