La rue du Saint-Sacrement est créée en 1692, à la requête du gouverneur Frontenac. Cette rue est tracée en même temps que la rue Saint-Jean, « pour la commodité publique ».

Au XVIIe siècle, on retrouve près de cette rue un reposoir où l’on se rend lors des processions religieuses pendant lesquelles on transporte le saint sacrement, d'où l'origine du nom de la rue. Au moment de son ouverture, la rue ne pourra toutefois pas être tracée en ligne droite. On observe sur les plans antérieurs à 1725 et on peut lire dans quelques actes notariés qu'aux environs de la rue Saint-Éloi, la rue bifurque vers le bas avant de rejoindre la rue Saint-François-Xavier. La rue du Saint-Sacrement rejoint ainsi un ancien passage créé par un accord entre Jean Milot dit Le Bourguignon et Jean Desroches afin de donner accès à l'arrière de la propriété de Milot. Le coude ne sera redressé que suite à l'intervention du Séminaire en 1726.

Au XIXe siècle, on retrouve sur cette rue les activités économiques qui soutiennent le rôle de métropole financière que joue alors Montréal. En plus d'être au coeur des télécommunications de tout le Canada, cette rue héberge les bureaux de l'influent Board of Trade. Aujourd'hui, la rue du Saint-Sacrement mesure 10,9 m. de large entre les rues Saint-Éloi et Saint-Pierre et 7,7 m. entre les rues Saint-François-Xavier et Saint-Éloi.