Il semble que le terrain requis pour l'ouverture de cette voie soit cédé par Hubert-Joseph Lacroix (1743-1821), dont la famille s'établit vingt ans plus tard sur la rue.

Les vastes demeures construites dans la seconde moitié du XIXe siècle, principalement pour l'élite canadienne-française, magistrats, maires, membres du conseil législatif, nombreux représentants des professions libérales, confèrent encore à la rue son caractère résidentiel d'origine. Cette large artère offre un espace privilégié pour les manifestations populaires. En 1910, le défilé du Congrès eucharistique international s'y déploie entre les rues Saint-Antoine et Cherrier. Très longue, cette rue change de caractère dans le quartier Saint-Édouard, où elle devient rapidement une rue commerciale grâce au système de transport qui la dessert depuis 1925.

La portion de la rue Saint-Hubert au sud de la rue Notre-Dame, dans le Vieux-Montréal, est ouverte en 2003, dans le cadre du développement du projet Faubourg Québec.