Le site correspondant aujourd'hui au square des Frères-Charon se trouvait anciennement au milieu d'une prairie. Il fait partie, dès la fin du XVIIe siècle, d'une vaste propriété concédée à François Charon de la Barre et à deux associés en vue de la fondation d'une institution charitable, l'Hôpital Général de Montréal, destinée à prendre soin des personnes nécessiteuses de sexe masculin. La propriété est immense et comprendra bientôt l'hospice de grande envergure et sa chapelle, une forge, une petite manufacture de tissus et d'étoffes, une brasserie, une cidrerie, et, dès 1705, un moulin à vent dont les vestiges, mis au jour par les archéologues en 2004, se situent en partie sous la rue McGill et en partie sous le square, au sud-est.

Charon de la Barre, un marchand de fourrures prospère qui est aussi un homme profondément religieux, fonde une communauté avec ses associés: les Frères hospitaliers de la Croix et de Saint-Joseph. Il obtient les approbations requises en Nouvelle-France mais pas la sanction royale nécessaire. La communauté d'hommes pieux existe néanmoins dès les années 1690 et prend l'institution en charge. Pour les Montréalais, ce sont les frères Charon. Après la mort du fondateur en 1719, la communauté s'endette en cherchant à élargir ses activités, et périclite plutôt. En 1747, Marguerite D'Youville, née du Frost de Lajemmerais, prend l'institution en main avec la communauté des sœurs de la Charité, ou Sœurs Grises, dont elle est la fondatrice. Elles assurent le développement de l'institution charitable, des immeubles ainsi que des jardins et potagers. Elles font rehausser le niveau du sol de plusieurs parties du site afin d'éviter les dégâts causés par les inondations fréquentes.

Dès le début du XIXe siècle, un nouveau quartier prend forme à l'ouest du site de l'Hôpital Général; l'essor en est accéléré après 1825 par l'ouverture du canal de Lachine. On y trouve des maisons, des entrepôts et des manufactures de toutes sortes. Dans la propriété de l'Hôpital, au moins un bâtiment de service occuperait en 1825 une partie du site actuel du square des Frères-Charon. Quant au moulin, transformé en glacière pour un temps, il disparaît avant 1841. D'autres bâtiments, en bois, sont alors loués à des gens d'affaires dans ce secteur de la propriété. Le prolongement de la rue McGill pour mieux desservir le port et l'entrée du canal de Lachine, qui se fait en deux étapes, en 1842 et 1845, requiert l'utilisation d'une partie de la propriété des sœurs dont la limite longe la rue des Sœurs-Grises. Le petit îlot qui deviendra bien plus tard le square des Frères-Charon est alors formé.

Détail d’un plan réalisé par James Cane, Topographical and Pictoral Map of the City of Montreal, 1846.